Allopurinol và febuxostat trong điều trị gút! (kỳ 3)

Hiệu quả lâm sàng

Trong nghiên cứu giai đoạn II, hiệu quả điều trị của febuxostat với liều dùng 40 mg, 80 mg, và 120 mg /ngày. Febuxosat được đánh giá trên 153 bệnh nhân tăng acid uric máu (uric máu > 0,48 mmol / L) và bệnh gút. Độ tuổi từ 23 - 80 tuổi. Các đối tượng uống febuxostat (40 mg, 80 mg, 120 mg) hoặc giả dược mỗi ngày một lần trong 28 ngày và dự phòng colchicine trong 14 ngày trước và 14 ngày sau khi bắt đầu uống. Kết quả cho thấy số bệnh nhân điều trị febuxostat có urat huyết ≤ 0,36 mmol/l nhiều hơn đáng kể so với giả dược tại mỗi lần kiểm tra (P

Các đối tượng hoàn thành nghiên cứu này, tiếp tục tham gia cuộc nghiên cứu mở và thời điểm đầu uống febuxostat 80 mg/ ngày. Giữa tuần thứ 4 và tuần thứ 24, liều có thể được điều chỉnh febuxostat 40 hoặc 120 mg. Tất cả các đối tượng nhận điều trị dự phòng cơn gút trong thời gian 4 tuần đầu tiên. Các cơn gút cấp, chỉ số acid uric huyết, hạt tophi và độ an toàn được giám sát trong quá trình nghiên cứu. Trong số 116 đối tượng tham gia ban đầu , liều được điều chỉnh cho 44 đối tượng (38%). Kết quả: Liều duy trì febuxostat của 8 đối tượng uống 40 mg, 79 đối tượng 80 mg, và 29 đối tượng 120 mg. 5 năm sau: 93% (54/58) đối tượng còn lại có ure huyết ≤ 6,0 mg dL / (≤ 0,36 mmol / L); 58 đối tượng (50%) ngưng thuốc trong đó 38 đối tượng trong năm đầu tiên. Lý do chính để ngưng thuốc là: 22 đối tượng vì lý do cá nhân (19,0%), 13 đối tượng tác dụng không mong muốn (11,2%), 8 đối tượng bị gút cấp (6,9%), bị mất liên lạc 5 người (4,3%), vi phạm cam kết 1 (≤ 1%), lý do khác 9 người (7,8%). Giảm urat trong máu đồng thời cũng loại bỏ gần như hoàn toàn cơn gút cấp. 26 đối tượng xuất hiện tophi ban đầu, 69 % (18/26) loại bỏ hạt tophi tại thời điểm cuối đợt nghiên cứu. Không có ca tử vong trong quá trình nghiên cứu. Điều trị lâu dài với febuxostat cho kết quả < 6,0 mg / dL, các cơn gút cấp gần như biến mất hoàn toàn, hòa tan hạt tophi trên hầu hết các đối tượng.

Trong giai đoạn thử nghiệm III, 762 bệnh nhân gút và với nồng độ urat huyết thanh ≥ 8,0 mg / dL (0,48 mmol/l) được chia ngẫu nhiên, dùng febuxostat (80 mg hoặc mg 120) hoặc allopurinol (300 mg) một lần / ngày trong 52 tuần. 760 bệnh nhân điều trị theo chương trình nghiên cứu. Dự phòng chống cơn gút với naproxen hoặc colchicine từ tuần 1 đến tuần thứ 8. Thời điểm kết thúc chính khi urat huyết thanh < 6,0 mg/dl (0,36 mmol/l) tại thông số đo được thời điểm 3 tháng cuối. Thời điểm kết thúc thứ 2 bao gồm giảm tỉ lệ cơn gút và hạt tophi. Thời điểm kết thúc chủ yếu đạt 47% - 59% với liều 80 mg cho febuxostat, 44 % - 74 % với liều 120 mg febuxostat và 8% - 40% với 300 mg allopurinol (P < 0,001 cho so sánh của nhóm febuxostat với nhóm allopurinol). Ngưng thuốc do tác dụng phụ trong hai nhóm febuxostat 80-mg và nhóm febuxostat 120 cao hơn so với nhóm allopurinol là cao hơn. (Bảng 3)

Kết luận:

Liều duy trì febuxostat là 80 mg hoặc 120 mg, làm giảm acid uric máu hơn so với allopurinol 300 mg. Febuxostat làm giảm kích thước hạt tophi lần lượt là 83% và 66% bệnh nhân đối với liều 80-mg và 120-mg so với 50% ở bệnh nhân allopurinol. Tương tự, số lượng cơn gút cấp giảm trong tất cả các nhóm điều trị: 64% và 70% bệnh nhân nhóm febuxostat 80-mg và 120 mg, và 64% nhóm allopurinol.

Do giải phóng urat trong thời gian ngắn nên trong 8 tuần đầu bệnh nhân cần điều trị dự phòng. Điều này có thể là lý do không có sự khác nhau số lượng cơn gút cấp giữa các nhóm. Một điểm khác cần thảo luận là liều allopurinol trong nghiên cứu này giới hạn 300mg/ngày, đây là điều cần chú ý vì mức độ an toàn cần nghiên cứu ở liều lớn nhất. Allopurinol 600 mg/ngày có hiệu quả hơn và liều tối đa 800 mg/ngày (hoặc 900 mg/ngày ở một số quốc gia).

Trong thử nghiệm APEX, 1.072 bệnh nhân bị bệnh gút, bao gồm những người có chức năng thận bị suy giảm, và với nồng độ ≥ 0,48 mmol/l. Chọn ngẫu nhiên điều trị febuxostat (80 mg hoặc 120 mg hoặc 240 mg) so với allopurinol (300 mg hoặc 100 mg) mỗi ngày một lần trong 28 tuần và so sánh kết quả với giả dược. Kết quả: Các đối tượng có urat huyết thanh <0,36 mmol / L là cao hơn so với allopurinol (22%) và giả dược tại thời điểm cuối chính (ít nhất 3 tháng). Phần trăm bệnh nhân suy thận được điều trị với 80 mg febuxostat (4/9 = 44%), 120 mg (5/11 = 45%), và 240 mg (3/5 =60% ) đạt điểm kết thúc cao hơn điều trị bằng 100 mg allopurinol (0 / 10= 0%). Tác dụng không mong muốn xảy ra tương tự ở tất cả các nhóm, mặc dù tiêu chảy và chóng mặt thường gặp hơn ở nhóm 240 mg febuxostat. Lý do chính ngưng sử dụng thuốc tương tự giữa các nhóm trừ cơn gút cấp xảy ra thường xuyên hơn febuxostat so với allopurinol. Schumacher và cộng sự đưa ra kết luận: Đối với bệnh nhân tăng acid uric máu và bệnh gút kèm theo suy giảm chức năng thận, tất cả các liều dùng febuxostat đều có hiệu quả điều trị hơn so với allopurinol hoặc giả dược.

Các đối tượng đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng FACT hoặc APEX được mời ghi danh vào một nghiên cứu mở rộng giảm urat huyết (ULT) với liều hàng ngày cố định febuxostat (80 mg hoặc mg 120) hoặc allopurinol (EXCEL). Các đối tượng chủ yếu là nam giới, và da trắng, và trong độ tuổi 45 đến 65 tuổi. ULT đã ký kết lại trong các tháng 1-6, nồng độ urat máu đạt 3,0-6,0 mg/dL (0,18-0,36 mmol / L). Cơn gút cấp, hạt tophi, độ an toàn và urat huyết được kiểm soát trong 40 tháng điều trị. Sau khoảng 1 tháng điều trị ban đầu, >80% đối tượng dùng febuxostat đạt urat huyết < 6,0 mg / dL (< 0,36 mmol / L) trong khi chỉ 46% đối tượng uống allopurinol. Đối tượng ngẫu nhiên ban đầu dùng allopurinol yêu cầu ký kết lại cho ULT để đạt được urat huyêt < 6,0 mg / dL nhiều hơn so với các đối tượng uống febuxostat. Duy trì urat huyết< 6,0 mg/dL dẫn đến giảm gần hoàn toàn cơn gút cấp. Hòa tan hạt tophi đạt được 46%, 36%, và 29% đối tượng tương ứng với liều 80, 120 mg febuxostat, và allopurinol. Nhìn chung, tác dụng không mong muốn (bao gồm trên tim mạch) febuxostat lớn hơn 10 lần so với allopurinol nhưng không khác nhau đáng kể giữa các nhóm điều trị. Duy trì lâu dài mức urat huyết với liều febuxostat với đối tượng allopurinol loại trừ các cơn gút cấp và hạt tophi.

Trong tháng mười năm 2008, thử nghiệm lâm sàng gần đây nhất về febuxostat được trình bày trong hội nghị hàng năm của khoa Thấp khớp trường đại học Mỹ. Tháng 6 này thử nghiệm lâm sàng pha II ngẫu nhiên, kiểm soát, đa trung tâm, cặp ngẫu nhiên nhằm so sánh hiệu quả và mức độ an toàn của febuxostat và allopurinol trong các đối tượng với 2269 bệnh nhân gút nhân điều trị febuxostat 40 mg/ngày, febuxostat 80 mg/ngày, hoặc allopurinol 200 hoặc 300 mg/ngày tùy thuộc vào chức năng thận (bệnh nhân với độ thanh thải creatinin 30-59 ml/min uống 200 mg / ngày của allopurinol). Thời điểm cuối chính là thời điểm bệnh nhân đạt urat huyết < 6 mg / dL (0,36 mmol/l). Thời điểm cuối thứ 2 được phân tích kết quả đối những bệnh nhân rối loạn chức năng thận nhẹ hoặc vừa với độ thanh thải 60-89 và 30-59 ml/phút. Vì trong hầu hết các thử nghiêm lâm sàng, đối tượng chủ yếu là trung niên (tuổi trung bình 52,8 tuổi), nam giới và da trắng. Urat huyết là 9,6 mg/dl và thời gian bị gút là 11,6 năm; 1483 cá nhân có rối loạn chức năng thận vừa và nhẹ. Hiệu quả giảm urat máu tương đương với 300 mg/ngày allopurinol (42 % đạt thời điểm cuối chính) và 40 febuxostat mg / ngày (45% đạt thời điểm cuối), nhưng với febuxostat 80 mg / ngày (67% đạt điểm cuối đợt kiểm tra) ưu việt hơn 2 nhóm trên. Trong số bệnh nhân có rối loạn chức năng thận, febuxostat 80 mg / ngày đạt được các điểm cuối đợt kiểm tra đạt tỷ lệ bệnh nhân (72%) cao hơn so với ở những người uống 40 mg/ngày febuxostat (50%) hoặc allopurinol (42%). Tác dụng không mong muốn được so sánh giữa các nhóm và các mức độ suy giảm chức năng thận. Cụ thể, không có sự khác biệt tỉ lệ ảnh hưởng tim mạch (6 trường hợp báo cáo trong đó có 3 người điều trị allopurinol và 3 người febuxostat 80 mg/ngày. 5 người chết trong quá trình nghiên cứu, 1 trong nhóm febuxostat và 3 trong nhóm allopurinol. CONFIRMS cũng đưa thêm bằng chứng thử nghiệm FACT và APEX hỗ trợ phác đồ điều trị giảm urat máu cho bệnh nhân huyết >10 mg / dL hoặc xuất hiện hạt tophi bằng liều thử nghiệm febuxostat. Hiệu quả điều trị và khả năng dung nạp của febuxostat trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên được kiểm soát và các nghiên cứu được theo dõi tổng kết trong bảng 3 và bảng 4.

Khả năng dung nạp Febuxostat và mức độ an toàn

Xét về mức độ an toàn, cho đến nay, kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng chỉ ra rằng febuxostat được dung nạp tốt và tương đối an toàn so sánh với giả dược và allopurinol (Bảng 3 và 4). Các tác dụng phụ thường gặp là suy giảm chức năng gan (3,5%), tiêu chảy (2,7%), nhức đầu (1,8%), buồn nôn (1,7%), và phát ban (1,5%). Chức năng gan bất thường liên quan đến colchicin. Tiêu chảy, buồn nôn, và nôn ói thường gặp hơn ở những bệnh nhân dùng đồng thời colchicine. Một số phát ban nghiêm trọng do sử dụng febuxostat đã được báo cáo trong nghiên cứu APEX. Vì allopurinol có thể gây ra dị ứng nghiêm trọng (hội chứng Stevens-Johnson), tuy hiếm gặp nhưng cần phải hết sức thận trọng.

Cũng có một số lo ngại về mức độ an toàn của febuxostat. Trong nhóm thử nghiệm FACT làm gia tăng nghi ngờ febuxostat ảnh hưởng tim mạch, tuy nhiên trong báo cáo lâm sàng tháng 7/2006 về thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, kết quả không lặp lại như trên. Do đó thuốc đưa ra thị trường cần phải theo dõi nghiêm ngặt.

Lợi ích điều trị febuxostat đối với người cao tuổi

Dựa trên dữ liệu hiện có và ý kiến chuyên gia, điều trị bằng febuxostat cần được cân nhắc chỉ định cho bệnh nhân gút và tăng acid uric liên quan trong một số trường hợp:

+ Không dung nạp allopurinol do dị ứng hoặc rối loạn tiêu hóa hoặc thay đổi thành phần máu hoặc giảm chức năng gan. Hiện nay, chưa có nghiên cứu về dị ứng chéo. 

+ Bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình, tức là, hệ số thanh thải creatinine là 20-60 ml/min.

+ Bệnh nhân suy gan không liên quan cồn, với ALAT < 2 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Trước khi kê đơn febuxostat, nên kiểm tra khả năng dung nạp thuốc của bệnh nhân với allopurinol, hoặc điều trị không hiệu quả và chống chỉ định. Xét nghiệm thông số về tế bào máu, men gan (ASAT, ALAT), albumin, chức năng tuyến giáp (TSH), chức năng thận (creatinine), acid uric máu và trong mẫu nước tiểu 24 giờ: acid uric và hệ số thanh thải creatinin.

 
Điều trị dự phòng bằng colchicine ở liều lượng thích hợp hoặc NSAID ít nhất 3 ngày trước khi bắt đầu điều trị febuxostat và tiếp tục dự phòng cho đến khi acid uric huyết tương đã đạt mục tiêu (thường là 3-6 tháng).

Khi chức năng thận bị suy yếu (< 50 ml / phút), Liều ban đầu febuxostat: 40 mg / ngày. Trong thời gian điều trị, bệnh nhân được theo dõi theo hướng dẫn quốc gia, ví dụ như Bảng 5.

14. Kết luận

Dựa trên các nghiên cứu febuxostat có tác dụng ức chế chọn lọc xanthine oxidase. Dược động học của febuxostat tuyến tính trong khoảng liều.

Không cần điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận hoặc suy gan mức độ nhẹ đến trung bình. Liều duy trì febuxostat 10-120 mg làm giảm acid uric huyết thanh nhanh 25% - 70%.

Dự phòng cơn gút cấp với colchicine hoặc NSAID trước và trong thời gian 6 tháng điều trị febuxostat.

Bệnh nhân dung nạp tốt febuxostat bao gồm cả các trường hợp dị ứng hoặc không dung nạp allopurinol. Kết quả với liều dùng 80-120 mg / ngày febuxostat là giảm acid uric máu tốt hơn so với " liều chuẩn" allopurinol (300 mg / ngày). Febuxostat 80 mg/ngày tương đương allopurinol 450 mg / ngày hoặc benzbromarone 100 mg / ngày. Febuxostat giảm kích thước hạt tophi hoặc giảm cơn gút cấp.

Khởi phát bệnh gút ở người cao tuổi có nhiều điểm khác biệt trên lâm sàng so với nam giới tuổi trung niên, do đó cần phải xem xét cẩn thận. Khi điều trị dự phòng cho người cao tuổi, hiệu quả điều trị được đánh giá cao hơn rủi ro. Điều trị giảm uric máu thành công phụ thuộc rất nhiều vào phác đồ điều trị của các thuốc hiện có. Điều này bao gồm dự phòng cơn gút cấp trong quá trình điều trị gút, lựa chọn thuốc phù hợp tình trạng bệnh nhân và mức liều để đạt urat mục tiêu.

Febuxostat là sự lựa chọn mới điều trị giảm acid uric máu. Điều này đóng vai trò quan trọng trong điều trị lâm sàng, đặc biệt cho bệnh nhân gút chưa thỏa mãn với liệu pháp điều trị hiện tại.

Tài liệu tham khảo: Management of hyperuricemia in gout: focus on febuxostat (Mattheus K Reinders Tim L Th A Jansen).