Allopurinol và febuxostat trong điều trị gút! (kỳ 1)

1. Tổng Quan:

Bệnh gút là bệnh viêm khớp phổ biến nhất ở người cao tuổi. Chuẩn đoán bệnh gút nhờ phát hiện hạt tinh thể monosodium urat trong các dịch khớp (sử dụng thiết bị kính hiển vi). Tuy nhiên, đối với người cao tuổi triệu chứng thường không điển hình, do đó việc chuẩn đoán có thể gặp nhiều khó khăn. Điều trị giảm acid uric trong máu, bác sỹ khi kê đơn cần chú ý về tác dụng hiệp đồng, chống chỉ định và tác dụng không mong muốn của thuốc đặc biệt là đối với bệnh nhân có dấu hiệu suy giảm chức năng thận. Nên điều trị duy trì với liều dùng thấp nhất để duy trì urat huyết < 5- 6 mg/dl (0,30-0,36 mmol/l), thì urat huyết vẫn tiếp tục giảm, không xuất hiện cơn gút cấp và hạt tophi hòa tan dần.

Febuxostat là chất ức chế xanthine oxidase, được dùng thay thế allopurinol trong một số trường hợp. Dược động học và dược lực học của febuxostat thay đổi không đáng kể đối với bệnh nhân suy giảm chức năng gan hoặc thận. Liều dùng của febuxostat khoảng 80-120 mg/ngày có tác dụng giảm acid uric máu tốt hơn allopurinol liều “chuẩn” 300 mg/ ngày. Mức độ an toàn và hiệu quả điều trị (giảm kích thước hạt tophi và giảm cơn gút cấp) đã được nghiên cứu. Febuxostat là được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân không dùng được allopurinol hoặc không đáp ứng allopurinol.

2. Giới thiệu

Bệnh gút là được đặc trưng bởi sự hình thành và lắng đọng monosodium urat tinh thể (MSUr) và gây ra các cơn gút cấp. Ngoài những ảnh hưởng thường gặp tại khớp, da hoặc mô dưới da thì tinh thể urat có thể lắng đọng tại thận gây viêm mô tế bào, bệnh thận urat và/hoặc sỏi thận. Hầu hết trong các trường hợp đều không xác định nguyên nhân gây bệnh gút, nhưng các yếu tố làm tăng acid uric như suy giảm chức năng thận, béo phì và sử dụng thuốc lợi tiểu. Tăng acid uric xuất hiện trước khi cơn gút cấp xuất hiện khoảng 2-10 năm. Do đó bệnh gút liên quan nhiều độ tuổi.

Bệnh gút là bệnh viêm khớp phổ biến ở người cao tuổi, tuy nhiên bệnh gút không được điều trị tốt. Nguyên nhân một phần là do phác đồ và các hướng dẫn điều trị không đầy đủ. Năm 2006, Hiệp hội bệnh khớp châu Âu (EULAR) lần đầu tiên đưa ra các khuyến cáo quốc tế cho việc chẩn đoán và điều trị bệnh gút. Các hướng dẫn và chương trình đào tạo chuyên môn của EULAR và Hội khớp Anh (BSR) ngày càng nhiều để hỗ trợ tốt hơn cho bệnh nhân và chuyên gia.

Hiện nay, allopurinol là thuốc giảm acid uric máu được sử dụng rộng rãi nhất. Hai uricosurics (benzbromarone và probenecid) đã được dùng điều trị nhiều năm nhưng phác đồ không rõ ràng. Năm 2008 và 2009, Cục y tế Châu Âu (EMEA) và Cục quản lý an toàn thực phẩm (FDA) đã thông qua thuốc febuxostat. Febuxostat là chất ức chế xanthin chọn lọc, do đó có tác dụng giảm acid uric máu. Hiện nay, Febuxostat dùng điều trị cho bệnh nhân không đáp ứng hoặc không dung nạp allopurinol.

Tỷ lệ bệnh gút ngày càng gia tăng ở người cao tuổi. Tuổi thọ được cải thiện, do đó bệnh liên quan tuổi già (ví dụ: bệnh tim mạch) tăng và phác đồ điều trị (ví dụ: thuốc lợi tiểu và salicylic liều thấp) lại làm tăng nguy cơ mắc bệnh gút. Triệu chứng của bệnh gút ở người cao tuổi già không giống bệnh gút “truyền thống” thường gặp ở độ tuổi trung niên như sau: xuất hiện ở nam và nữ như nhau, đau nhiều khớp cả những khớp trên, viêm khớp cấp ít hơn, diễn biến trên lâm sàng không đau và tỷ lệ xuất hiện hạt tophi cao. Đã có nhiều nghiên cứu về điều trị bệnh gút ở người cao tuổi trong đó có sử dụng febuxostat.

3. Sinh lý bệnh gút

Acid uric được tạo thành từ 2 nguồn nội sinh (tế bào phân hủy tạo acid nucleic) và ngoại sinh (thức ăn). Lắng đọng tinh thể urat tăng trong điều kiện lạnh hoặc acid hơn. Urat thải trừ bằng 2 con đường: 1/3 urat qua phân và 2/3 urat qua thận. Urat thải trừ qua thận theo 4 giai đoạn: Lọc cầu thận, tái hấp thu gần như hoàn toàn urat đã được lọc, bài tiết và tái hấp thu. Gần đây, một số chất vận chuyển urat mới được phát hiện đóng vai trò quan trọng trong cân bằng urate bao gồm URAT-1 và glut-9. Điều chỉnh mức acid uric được liên quan đến gen mã hóa. 
 
Uống nhiều rượu (đặc biệt là bia), nước ngọt, fructoza, thịt và hải sản cũng có thể tăng urat huyết thanh. 
 
Thuốc giảm acid uric máu dựa trên cơ chế:

+ Ức chế vận chuyển urat. Ví dụ: benzbromarone và probenecid.

+ Ức chế xanthine oxidase: allopurinol, febuxostat

+ Hòa tan tinh thể urat bằng enzyme uricase. Gen mã hóa enzym này trở nên khiếm khuyết trong thời Miocen vì đột biến tiến hóa. Thiếu enzym uricase và tái hấp thu urat, nên urat huyết ở người cao gấp 10 lần so với động vật có vú khác.

4. Thuốc làm tăng acid uric máu.

Thuốc lợi tiểu làm giảm bài tiết acid uric theo cơ chế là tăng tái hấp thu acid uric tại ống lượn gần để giảm cạnh tranh bài tiết thuốc lợi tiểu và acid uric. Bệnh nhân cao huyết áp được điều trị bằng thuốc lợi tiểu liều thấp ảnh hưởng urat huyết thanh không đáng kể. Tương tự, điều trị thuốc lợi tiểu liều thấp quá trình lặp lại không liên quan đến tăng acid uric máu. Tuy nhiên, sử dụng thuốc lợi tiểu liều thấp không đủ liều cho những bệnh nhân suy tim mãn tính kèm theo suy thận mãn tính.

Salicylat tác động urat thận và liều thấp ức chế sự bài tiết urat. Trong một nghiên cứu, họ nhận thấy rằng ngay cả liều nhỏ aspirin (75 mg / ngày) làm giảm 15 % thải trừ urat qua thận ở người già. Do đó, ở người cao tuổi mắc bệnh tim mạch không chỉ thuốc lợi tiểu mà còn aspirin liều nhỏ cũng làm tăng acid uric máu.

Tìm hiểu thêm: Những lưu ý khi sử dụng thuốc điều trị gout

5. Triệu chứng của bệnh gút

Chuẩn đoán gút chắc chắn dựa vào xác định tinh thể urat trong dịch khớp khi xuất hiện cơn gút cấp hoặc hạt tophi. Soi kính hiển vi xác định được sự có mặt và hình dạng tinh thể.

Viêm khớp do gút thường xảy ra tại một khớp xảy ra trong khoảng vài giờ. Khớp chân cái bị ảnh hưởng đầu tiên trong 50% cơn gút cấp và được gọi là bệnh gút chân. Cơn gút cấp cũng có thể xảy ra tại các khớp khác, nhưng vai, hông và cột sống hiếm khi bị ảnh hưởng. Giai đoạn đầu, các cơn gút cấp chỉ xảy ra một số khớp nhưng khoảng 2 năm sau, các cơn gút cấp xảy ra tại nhiểu khớp và dẫn đến nguy cơ khớp mãn tính. Tương tự, những năm sau, tinh thể urat lắng đọng thành các hạt tophi và gây viêm khớp định kỳ. 

6. Sự hình thành Urat

Bệnh gút chủ yếu liên quan giảm bài tiết urat, chủ yếu tái hấp thu ở ống lượn gần. Chỉ có một số ít các trường hợp liên quan đến việc sản xuất quá mức urat ví dụ: trong điều trị ung thư (đặc biệt là tế bào bạch huyết và bệnh bạch cầu), phân hủy nhiều tế bào trong quá trình điều trị, dẫn đến tăng acid uric và nguy cơ bệnh thận urat.

7. Thận urat trong bệnh gút

Liệu pháp hóa trị liệu điều trị bệnh nhân leukemia hoặc bệnh bạch cầu ác tính có thế tạo thành nguồn acid uric dẫn đến thận urat cấp tính do sự lắng đọng các tinh thể urat trong ống thu và niệu quản. Một số loại tinh thể urat có thể được tìm thấy bao gồm tinh thể acid uric, urat vô định hình, monosodium urat, và amoni urat tinh thể.

Trong bệnh tăng acid uric máu, nguy cơ lắng tinh thể tại thận tăng vì nồng độ urat tăng. Nguy cơ này tăng khoảng 10% khi urat huyết thanh 0,42-0,48 mmol / L và tăng 50% khi nồng độ urat huyết thanh > 0,70 mmol / L. Nguy cơ bệnh thận urat nói chung là thấp khi không xuất hiện sỏi hoặc các yếu tố nguy cơ khác (vd bệnh tăng huyết áp).

8. Chụp X - quang

Chụp X-quang trong giai đoạn khởi phát không có bất thường nào trừ khi bệnh nhân có tiền sử viêm khớp hoặc mô mềm phù nề. Viêm khớp mãn tính và /hoặc định kỳ ảnh hưởng sụn và xương, và sau đó hẹp ổ khớp bởi vì sụn bị thoái hóa hoặc u nang chèn xương khớp. Những bất thường về khớp và thoái hóa sụn làm tăng nghi ngờ của bệnh gút, nhưng đối với giai đoạn đầu bệnh gút không phải là triệu chứng chuẩn đoán bệnh nhưng đối với bệnh gút mãn tính có giá trị trong chuẩn đoán.

9. Phác đồ điều trị bệnh gút

Phác đồ điều trị bệnh gút hiện nay dựa trên tình trạng của bệnh nhân.

Bệnh nhân dùng thuốc giảm acid uric đồng thời chế độ ăn uống và sinh hoạt hợp lý. Điều trị dựa vào tình trạng bệnh nhân: Urat huyết thanh, cơn gút cấp trước đó, và dấu hiệu X quang), giai đoạn lâm sàng của bệnh (cấp tính, dấu hiệu tái phát, hạt tophi) và yếu tố nguy cơ như béo phì, uống rượu, suy giảm chức năng thận, sử dụng thuốc lợi tiểu hoặc nguy cơ khác.

Chế độ ăn và sinh hoạt rất quan trọng đối với phòng gút: Chế độ ăn ít purin, giảm cân hoặc hạn chế đồ uống có cồn, bia. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không tuân theo chế độ trên cho đến khi họ được chẩn đoán mắc bệnh, thường khi đã xảy ra cơn gút cấp.

Cơn gút cấp thường điều trị thuốc kháng viêm NSAIDs, colchicine, corticosteroid, và làm mát. Để tránh tái phát các cơn gút cấp bệnh nhân cần chú ý chế độ ăn uống và sinh hoạt và sử dụng liều thấp NSAIDs hoặc colchicine. Đối với trường hợp urat cao, ở những người thường xảy ra cơn gút cấp, nên giảm urat máu bằng thuốc.

Sau đây là tổng quan về các nhóm thuốc khác nhau và phác đồ điều trị bệnh gút. Thông tin thuốc được trình bày trong bảng 1 và phác đồ điều trị bảng 2.

Một số thuốc có tác dụng phụ là giảm urat huyết bởi vì nó có tác dụng tăng thải acid uric qua thận ví dụ losartan, fenofibrate, aspirin liều cao và vitamin C. Đối với các bệnh nhân gút, những thuốc này phải được ưu tiên hơn các thuốc cùng loại.

10. Phòng ngừa bệnh gút.

Phòng gút chủ yếu liên quan đến thay đổi chế độ ăn (ít purin và giảm cân) và hạn chế đồ uống chứa cồn. Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của lối sống tác động tỷ lệ cơn gút cấp. Tuy nhiên, theo các chuyên gia: chế độ ăn uống phù hợp có thể làm giảm triệu chứng gút tuy nhiên thực tế ít hơn 20% bệnh nhân gút tìm kiếm bác sỹ tư vấn để thay đổi lối sống trong thời gian dài. Trong một nghiên cứu kéo dài 12 năm, với 47.000 nam giới khỏe mạnh tham gia đã chứng minh thịt, hải sản và bia gây tác động xấu đến bệnh gút trong khi các sản phẩm có nguồn gốc từ sữa có vai trò phòng ngừa gút.  

11. Điều trị gút chống tái phát 

Khi cơn gút cấp đã giảm, bệnh nhân cần phải điều trị giảm acid uric máu tránh sự lắng đọng acid uric, phòng ngừa cơn gút cấp.

Chế độ ăn uống là rất quan trọng: ăn ít purin, giảm cân và hạn chế bia rượu. Tuy nhiên nó cũng chỉ giảm urat máu ở mức giới hạn (< 0,10 mmol / L hoặc 1,7 mg/dL) và nhiều bệnh nhân gặp khó khăn trong quá trình tuân thủ chế độ ăn nghiêm ngặt. 

Ngưng các thuốc làm tăng acid uric máu. Đối với bệnh nhân uống thuốc lợi tiểu điều trị bệnh cao huyết áp, nếu có thể, nên khuyên bệnh nhân ngưng hoặc thay thế thuốc khác, tuy nhiên đối với trường hợp bệnh tim do tăng hydrat hóa hoặc suy tim xung huyết thì cần tiếp tục điều trị bằng thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên, theo một nghiên cứu có kiểm soát thì biện pháp còn hạn chế việc giảm acid uric máu.

Với bệnh gút đã xuất hiện hạt tophi hoặc bệnh gút mãn tính (≥ 2 cơn gút cấp / năm), bệnh nhân được khuyến cáo điều trị giảm acid uric máu bằng thuốc. Còn đối với bệnh nhân, tăng acid uric máu mà chưa xuất hiện triệu chứng không yêu cầu điều trị cụ thể. Điều chỉnh liều duy trì dựa vào lâm sàng: (1) phòng ngừa cơn gút cấp không sử dụng colchicine và/hoặc NSAIDs, (2) Hòa tan hạt tophi dựa vào nồng độ urat huyết.

Tophi cũng có thể hòa tan hoàn toàn khi urat huyết đạt mức thấp (< 0,30 mmol / L). Để ngăn ngừa các cơn gút cấp, giá trị urat huyết ổn định có giá trị <0,36 mmol / L được yêu cầu, nhưng trong một số bệnh nhân < 0,30 mmol/l trong hướng dẫn Anh.

Có một vài bằng chứng (không nhiều) liên quan chỉ tiêu hóa sinh. Nhưng trong thực hành, họ cũng giải thích rõ ràng cho bệnh nhân. Bệnh nhân cần tuân thủ phác đồ điều trị của bác sỹ ví dụ trong trường hợp urat máu giảm đến ngưỡng mà tại đó bệnh nhân không cần sử dụng lâu dài NSAIDs, glucocorticoid hoặc colchicine, mà không có hướng dẫn trong guidelines.

Hai nhóm chính giảm acid uric máu: Nhóm ức chế oxidase xanthin (XOi) ví dụ allopurinol và febuxostat, và Nhóm uricosurics vd benzbromarone và probenecid. XOi tác dụng theo cơ chế ức chế hình thành acid uric. Nhóm uricosuric ức chế tái hấp thu của acid uric qua trung gian bởi chất vận chuyển urat. Ít nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh hiệu quả của giữa những thuốc này.

Ở người cao tuổi, bệnh gút thường đi kèm với suy giảm chức năng thận và bài tiết urat thường thấp đến rất thấp.

Khi điều trị bằng XOi (uricostatics) thì sau 8 tuần nồng độ urat huyết thanh mới bắt đầu ổn định đạt được. Thứ hai, liều dùng allopurinol được tính toán dựa trên chức năng thận. Tuy nhiên, liều dùng allopurinol cần thận trọng và nhiều bệnh nhân thông số lâm sàng chưa nhiều, nên bệnh nhân điều trị không hiểu quả. Febuxostat (so với allopurinol) sẽ đưa đến sự lựa chọn thuận tiện hiệu quả điều trị trong nhóm bệnh nhân này.

12. Chú ý khi điều trị gút

Điều trị giảm acid uric có thể gây viêm khớp hoặc cơn gút cấp, do đó dùng thuốc giảm urat sau khi cơn gút cấp đã giảm. Bệnh nhân nên phòng gút cấp bằng colchicine, bắt đầu từ vài ngày đến 2 tuần trước khi dùng thuốc XOi hoặc urocosoric (0,5 mg/lần × 2 lần/ngày).

Đối với thận bình thường, liều của allopurinol bắt đầu ở liều 100 mg/1 lần/ngày, probenecid 250 mg × 2 lần /ngày và 100 mg /1 lần/ ngày benzbromarone. Chu kỳ 2 tuần chuẩn lại liều cho bệnh nhân. Sau 6 đến 8 tuần, đánh giá hiệu quả điều trị và tăng liều nếu cần thiết. Liều duy trì thông thường của allopurinol từ 200-600 mg / 1 lần / ngày, benzbromarone 100-200 mg /1 lần /ngày và probenecid 500-1000 mg × 2 lần/ngày.

Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận, allopurinol liều bắt đầu 100 hoặc 50 mg / ngày (tùy thuộc vào chức năng thận). Đánh giá lại sau 6-8 tuần và chú ý điều chỉnh cẩn thận (100 hoặc 50 mg/ngày).

Khi các cơn gút cấp thường xuyên mà chưa ảnh hưởng đến khớp hoặc xuất hiện hạt tophi, bệnh nhân không dung nạp hay dị ứng với allopurinol và uricosurics, dự phòng gút cấp với colchicine liều thấp, ví dụ 0,5 mg / lần hoặc hai lần mỗi ngày trên bệnh nhân có chức năng thận tốt. Trong một số trường hợp đặc biệt, corticosteroid, hoặc phối hợp uricosuricum và allopurinol, có thể được kê đơn để điều trị duy trì.

Khi bệnh nhân có tiền sử sỏi thận, cần chú ý thông tiểu đầy đủ và kiềm hóa cần được cân nhắc, đặc biệt là khi kê đơn uricosuric.

Tuân thủ điều trị là cần xem xét khi giám sát bệnh nhân gút, và rất quan trọng để giải thích phác đồ điều trị và các nguy cơ về tác dụng không mong muốn để tránh trường hợp bệnh nhân dừng thuốc sớm. 

(Còn nữa)